La sostituzione nucleofila è una reazione organica in cui un nucleofilo, ricco di elettroni, rimpiazza un gruppo uscente legato a un centro elettrofilo. Negli alogenuri alchilici il modello generale è:
La lettera S indica una sostituzione, N indica il carattere nucleofilo del reagente e il numero distingue l’ordine cinetico dello stadio determinante. Nei corsi di chimica organica per ingegneria le due vie fondamentali sono S_\mathrm{N}1 e S_\mathrm{N}2.
Meccanismo SN2
La S_\mathrm{N}2 è una sostituzione bimolecolare: nucleofilo e substrato partecipano insieme allo stadio lento. La legge di velocità ideale è:
Il nucleofilo attacca dal lato opposto al gruppo uscente. Per questo la S_\mathrm{N}2 è favorita da substrati poco ingombrati, tipicamente metilici o primari, e da nucleofili forti in solventi polari aprotici. Se il carbonio reagente è stereogenico, l’attacco dorsale produce inversione di Walden.
Meccanismo SN1
La S_\mathrm{N}1 è una sostituzione unimolecolare: lo stadio lento è la ionizzazione del substrato e la formazione del carbocatione. La legge di velocità ideale è:
Il nucleofilo interviene dopo la formazione dell’intermedio cationico. La S_\mathrm{N}1 è favorita da substrati capaci di stabilizzare il carbocatione, quindi spesso terziari, benzilici o allilici, e da solventi polari protici. Se il centro era chirale, il carbocatione planare permette l’attacco da entrambi i lati e può portare a racemizzazione parziale o quasi completa.
Confronto operativo
| Criterio | \displaystyle S_\mathrm{N}2 | \displaystyle S_\mathrm{N}1 |
|---|---|---|
| Cinetica | \displaystyle v=k[\mathrm{RX}][\mathrm{Nu^-}] | \displaystyle v=k[\mathrm{RX}] |
| Stadi | concertata, un solo stadio | ionizzazione, poi attacco nucleofilo |
| Substrato favorito | metilico, primario, secondario poco ingombrato | terziario, benzilico, allilico |
| Nucleofilo | forte e disponibile | anche debole |
| Solvente tipico | polare aprotico | polare protico |
| Stereochimica | inversione di configurazione | racemizzazione o perdita parziale di configurazione |
Come scegliere il meccanismo
La decisione non dipende da un solo fattore. Un substrato primario con un nucleofilo forte in acetone o DMSO punta verso S_\mathrm{N}2; un substrato terziario in acqua o alcol punta verso S_\mathrm{N}1 o verso eliminazione, secondo temperatura e basicità del reagente. I substrati secondari sono la zona più ambigua: nucleofilo forte e solvente aprotico favoriscono S_\mathrm{N}2, mentre condizioni ionizzanti e nucleofili deboli favoriscono S_\mathrm{N}1/E1.
Un errore frequente è confondere nucleofilicità e basicità. Un reagente molto basico e ingombrato può favorire E2 invece della sostituzione, anche se formalmente è ricco di elettroni. Un altro errore è ignorare la qualità del gruppo uscente: se X non può stabilizzarsi dopo la rottura del legame, la sostituzione rallenta o non procede.
Vedi anche: Alogenuri alchilici, Eliminazione organica, Reazione E1, Reazione E2, Stereochimica, Meccanismi SN1, SN2, E1, E2: esercizi svolti.