La sintesi organica costruisce una molecola bersaglio a partire da reagenti più semplici, attraverso una sequenza di reazioni. La retrosintesi è la strategia inversa: si parte dal prodotto e si “smonta” a ritroso fino a reagenti disponibili. Questa scheda allena la pianificazione di sintesi multi-stadio e il calcolo delle rese, integrando le reazioni dei gruppi funzionali.
1. Logica retrosintetica
Esercizio. Spiegare il principio dell’analisi retrosintetica.
La retrosintesi procede all’indietro dal target: a ogni passo si individua una disconnessione, cioè un legame che una reazione nota può formare. Si scrive:
\text{Target}\ \Longrightarrow\ \text{precursore}\ \Longrightarrow\ \dots\ \Longrightarrow\ \text{reagenti di partenza}.
La freccia \Longrightarrow (transform) indica “deriva da”. L’obiettivo è arrivare a precursori semplici e disponibili. È il metodo standard di pianificazione (Corey).
2. Sintesi di un alcol da un alchene
Esercizio. Pianificare la sintesi del 2-propanolo a partire dal propene.
L’idratazione dell’alchene (Markovnikov) aggiunge \text{H} e \text{OH}:
\text{CH}_3\text{-CH=CH}_2+\text{H}_2\text{O}\xrightarrow{\text{H}^+}\text{CH}_3\text{-CHOH-CH}_3.
L’OH va sul carbonio secondario (Markovnikov): si ottiene il 2-propanolo. Un solo stadio, con catalisi acida.
3. Sintesi di un chetone da un alchene (due stadi)
Esercizio. Sintetizzare l’acetone partendo dal propene.
Stadio 1 — idratazione a 2-propanolo (come punto 2).
Stadio 2 — ossidazione dell’alcol secondario a chetone:
\text{CH}_3\text{-CHOH-CH}_3\xrightarrow{[O]}\text{CH}_3\text{-CO-CH}_3\ (\text{acetone}).
Sequenza: propene → 2-propanolo → acetone. Si combinano due reazioni note dei gruppi funzionali in una catena. La retrosintesi avrebbe smontato l’acetone nell’alcol, poi nell’alchene.
4. Interconversione di gruppi funzionali
Esercizio. Trasformare un alogenuro alchilico (\text{CH}_3\text{CH}_2\text{Br}) in un alcol e poi in un acido carbossilico.
Stadio 1 — sostituzione nucleofila (\text{OH}^-) a alcol primario:
\text{CH}_3\text{CH}_2\text{Br}\xrightarrow{\text{OH}^-}\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}.
Stadio 2 — ossidazione forte dell’alcol primario ad acido:
\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}\xrightarrow{\text{KMnO}_4}\text{CH}_3\text{COOH}.
Catena: bromoetano → etanolo → acido acetico. L’interconversione tra gruppi funzionali è il “vocabolario” con cui si costruiscono le sintesi.
5. Resa complessiva di una sintesi
Esercizio. Una sintesi a tre stadi ha rese 90\%, 80\% e 75\%. Calcolare la resa complessiva.
Le rese degli stadi si moltiplicano:
\eta_{tot}=0{,}90\times0{,}80\times0{,}75=0{,}54=54\%.
Anche con rese alte per stadio, la resa complessiva crolla con il numero di passaggi. È la ragione per cui si preferiscono sintesi brevi: ogni stadio in più erode il prodotto finale.
6. Confronto tra strategie sintetiche
Esercizio. Per ottenere lo stesso target, la via A ha 2 stadi (rese 85\%, 80\%), la via B ha 4 stadi (rese 95\% ciascuna). Quale conviene?
Via A: 0{,}85\times0{,}80=0{,}68=68\%.
Via B: 0{,}95^4=0{,}81=81\%.
Pur avendo più stadi, la via B ha resa complessiva maggiore grazie alle rese elevate per stadio. La scelta non dipende solo dal numero di passaggi, ma dal prodotto delle rese: a volte una via più lunga ma efficiente batte una corta ma inefficiente.
7. Sintesi di un estere da un alogenuro alchilico
Esercizio. Proporre una sintesi dell’acetato di etile partendo da bromoetano.
Una via diretta passa prima dall’alcol:
Poi si esegue esterificazione di Fischer con acido acetico:
Sequenza: bromoetano → etanolo → acetato di etile. La retrosintesi smonta l’estere nei due frammenti acido + alcol; poi si risale all’alcol da un alogenuro alchilico.
8. Scelta selettiva dell’ossidante
Esercizio. Si vuole ottenere acetaldeide da etanolo senza arrivare ad acido acetico. Quale strategia è più adatta: PCC o \text{KMnO}_4 acquoso?
Serve un ossidante blando e selettivo:
Il permanganato acquoso è troppo forte e tende a ossidare l’aldeide ad acido:
La selettività del reagente è parte della sintesi: conoscere la trasformazione teorica non basta, bisogna scegliere condizioni che si fermino al livello di ossidazione desiderato.
9. Protezione di un gruppo funzionale
Esercizio. Perché, in una sintesi multi-stadio, può essere necessario proteggere un alcol prima di usare un reattivo di Grignard?
I reattivi di Grignard sono basi molto forti e vengono distrutti da protoni acidi. Un alcol libero reagisce così:
Invece di attaccare il carbonile desiderato, il Grignard viene consumato dall’alcol. Si protegge quindi l’OH, per esempio come etere sililico:
si esegue la reazione organomagnesiaca e poi si deprotegge. La protezione è un costo sintetico, ma evita reazioni incompatibili.
10. Resa in massa del prodotto finale
Esercizio. Si parte da 10{,}0\ \text{g} di substrato e una sintesi a tre stadi ha rese 80\%, 75\%, 60\%. Assumendo per semplicità stessa massa molare tra substrato e prodotto, quanta massa finale si ottiene?
La resa complessiva è:
Massa finale:
Il calcolo semplificato evidenzia l’erosione progressiva della resa. In un laboratorio reale si lavora in moli e si tiene conto delle masse molari, ma il principio moltiplicativo resta identico.
Errori comuni
- Sommare le rese invece di moltiplicarle. La resa complessiva è il prodotto delle rese di stadio, non la media né la somma.
- Disconnettere legami non realizzabili. Ogni disconnessione retrosintetica deve corrispondere a una reazione nota in avanti; altrimenti la sintesi non è eseguibile.
- Ignorare la regioselettività negli stadi. Markovnikov, ossidazione corretta del livello di alcol, ecc.: ogni stadio impone i suoi prodotti.
- Preferire sempre la via più corta. Una via lunga con rese alte può superare una corta con rese basse: conta il prodotto delle rese.
- Dimenticare compatibilità e protezioni. Alcuni reagenti non tollerano gruppi funzionali liberi: la sequenza va progettata anche per evitare reazioni laterali.
- Ragionare in massa quando serve ragionare in moli. Le rese sintetiche si applicano alle moli di prodotto teorico; le masse entrano dopo la conversione stechiometrica.